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IF:3.

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Introduction

年冠状病毒病(新冠肺炎)由一种新型冠状病毒SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2号)引起，最初报告为年12月中国湖北省武汉市暴发的非典型肺炎病例。根据世界卫生组织的数据，截至年3月，新冠肺炎在全球范围内的死亡人数已超过万人。严重的新冠肺炎患者有肺炎伴缺氧，可能是急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化和其他器官衰竭的危重症状。

观察性研究报告称，COVID19的严重程度不仅取决于年龄、心血管疾病和肥胖(3-8岁)等身体状况，还取决于不同人群(9-12岁)的社会经济状况(SES)指标，如低收入和低教育水平。在欧洲人群中，教育水平较低与在急诊科或住院确诊的严重新冠肺炎病例的风险较高相关，因此，在一项使用英国生物库数据的前瞻性队列研究中，教育水平较低可能反映出严重疾病以及无症状新冠肺炎病例的较高风险。然而，传统的观察性研究缺乏随机化设计，通常容易受到各种因素的偏差，包括混杂因素和反向因果关系。

孟德尔随机化(MR)是一种流行病学方法，它模仿使用单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量(IV)的随机对照研究的设计，并检查风险因素对感兴趣结果的因果影响。因为遗传变异，如SNPs，是根据孟德尔定律在受孕时随机分配的，MR研究不受混杂因素或反向原因的影响，可以克服观察性研究的局限性。教育程度(EA)受到环境和社会因素的高度影响，但全基因组关联研究(GWAS)显示，教育程度也是适度遗传的。因此，在这项研究中，我们有动机使用MR方法调查教育程度是否对新冠肺炎严重程度的风险有因果影响。

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Results

1.实验设计和数据来源

对于EA的暴露数据集（用于衡量个人完成的受教育年限），SNP是从社会科学遗传协会联合会的GWAS汇总数据中获得的，该数据来自名欧洲血统参与者，这是对70个发现队列（不包括23andMe）的荟萃分析。对于COVID-19严重程度风险的结果数据集，SNP是从COVID-19-hgGWAS荟萃分析的汇总GWAS数据（第5轮）中获得的，包括14项研究，但不包括英国生物库，共有名参与者（例非常严重的经呼吸证实的COVID-19病例和例，年1月18日发布的COVID-19宿主遗传学倡议对欧洲血统进行了次控制，该倡议也已公开发布。非常严重的呼吸道确诊的新型冠状病毒肺炎病例被定义为实验室确诊的SARS-CoV-2感染死亡或呼吸支持的住院治疗。

2.工具变量的选择

在全基因组显著性阈值(P5.0×10?8)下，将与EA相关且与其他SNP没有连锁不平衡(R20.01，距离10,kb)的所有SNP聚集在一起，将这些SNP选为IV。排除回文等位基因频率0.42的SNP。作为敏感性分析，我们还排除了所有回文SNP，而不考虑次要等位基因频率。我们只研究了暴露和结果GWAS数据集中都存在的SNP，在分析中没有包括工具变量SNP。为了评估IVs的强度，我们用以下公式计算了每个SNP的F统计量：F统计量=R2×(N?2)/(1?R2)，其中R2是由暴露中的每个遗传变量解释的表型方差，N是样本量。R2按以下公式计算：R2=2×(Beta)2×EAF×(1?)/[2×(Beta)2×EAF×(1?)+2×(SE)2×N×EAF×(1?)]，其中Beta是每个SNP与表型关联的每个等位基因效应大小，EAF是效应等位基因频率，SE是Beta的标准差。F-统计量10的工具变量是较弱的(25例)。

3.统计与分析

利用IVW方法得出的结果表明在欧洲人群中，受教育程度与患新冠肺炎风险显著相关，Cochran的Q统计量和I2统计量分别为.9(P=0.)和0.，表明因果关系的异质性较低，可靠性较高。其他MR方法也显示了相同的结果，尽管MR-Egger回归估计没有统计学意义。

实际上，用于MR-Egger回归的Cochran‘sQ统计量和I2统计量分别为.5(P=0.)和0.(P1)。MR-Egger截距为0.(P=0.)，表明几乎没有水平多效性的证据。加权中位数方法表明，在我们的分析中，超过一半的工具性SNP满足IV假设。MR-PRESSO全球检验(P=0.)和留一法敏感性分析表明，缺乏一个变异特异性因果估计与其他SNP显著不同的离群值SNP(表1和补充图3)。我们排除了所有回文SNPs，排除了IVW方法中的次要等位基因频率，然后我们得到了与原始IVW方法相似的结果(OR，0.；95%CI，0.-0.，P=0.；工具变量SNPs数；)

我们使用PhenoScanner搜索识别出17个与BMI相关的SNP(rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs，rs。我们排除了与体重指数相关的17个单核苷酸多态性(OR，0.；95%CI，0.-0.，P=0.；工具变量SNPs数；个)。排除与吸烟特征相关的3个SNPs后，我们得到了与原来的IVW方法相当的结果(OR，0.；95%CI，0.~0.，P=0.；工具变量SNPs数；)。同样，我们排除了6个与其他SES性状相关的SNPs，然后我们得到了与原始IVW方法相似的结果(OR，0.；95%CI，0.-0.，P=0.9；工具变量SNPs数目；)。此外，当我们排除所有23个与体重指数、吸烟特征和其他SES特征相关的SNP(3个SNP重叠)时，我们得到了与原始IVW方法相似的结果(OR，0.；95%CI，0.-0.，P=0.；工具变量SNPs数；)。

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Conclusion

据我们所知，这是第一个研究电针与新冠肺炎严重程度之间关系的MR研究。观察性研究报告称，较低的教育水平会影响不同人群(9-12岁)新冠肺炎的严重程度。在欧洲人群中，在一项使用英国生物库数据的前瞻性队列研究中，没有学历(相当于七年教育)的人患严重新冠肺炎(即在急医院中SARSCoV-2检测呈阳性)的风险比具有大专或大学学历(相当于20年教育)的人高[风险比(RR)，1.58；95%CI，1.25-1.99；p0.]。我们的两个样本MR方法支持在欧洲人群中较高的EA对新冠肺炎严重风险的因果效应(OR，0.；95%CI，0.-0.；P=0.9)，几乎没有偏见的证据，这与队列研究是一致的。

总之，我们首次使用两个样本MR方法显示了观察性研究报告的欧洲人群中较高的EA和较低的新冠肺炎严重风险之间的关联。然而，EA和新冠肺炎严重程度风险之间潜在的遗传或流行病学机制仍不清楚，还需要进一步的研究来验证我们的MR发现并调查潜在的机制。

Reference:EducationalAttainmentDecreasestheRiskofCOVID-19SeverityintheEuropeanPopulation:ATwo-SampleMendelianRandomizationStudy

PMID:34150

DOI:10./fpubh..